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DFG Sonderforschungsbereich 1444

Der Sonderforschungsbereich zielt darauf ab, am Beispiel der Knochenheilung die grundlegenden Mechanismen zu entschlüsseln, die zwischen Erfolg und Misserfolg bei der Regeneration von muskuloskelettalem Gewebe ausschlaggebend sind.

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Teilprojekt 11 - Projektleitung

Angeborene Immunkreisläufe für Knochenerhalt und -regeneration

Die Knochen sind ein wesentlicher Bestandteil unseres Skeletts und bieten unserem Organismus ein Gerüst, Schutz und Stabilität. Knochen sind dynamische Gewebe, und der Umsatz erfolgt ständig im Rahmen der Homöostase und ist unter verschiedenen Bedingungen wie Alterung, Schwangerschaft und Stoffwechselkrankheiten beeinträchtigt, was zu einem hohen Frakturrisiko und einer gestörten Knochenheilung führt. Wir haben gezeigt (Schaupp, Cell 2020), dass von angeborenen Zellen stammende Zytokine wie Typ-I-Interferone durch das Mikrobom reguliert werden und den Stoffwechsel und die Funktion einer Vielzahl mononukleärer Phagozyten (z. B. dendritische Zellen, Mikroglia, Makrophagen) steuern. Osteoklasten sind knochenresorbierende Makrophagen, aber der Beitrag dieser Wege zur Knochenregeneration ist noch unbekannt. Darüber hinaus haben wir die Mechanismen untersucht, mit denen TNF die Osteoklastenbildung durch Kontrolle des Prä-Osteoklasten-Pools reguliert. Wie Zytokine aus angeborenen Zellen die Fähigkeit von Osteoklastenvorläufern zur Bildung von Osteoklasten kontrollieren, ist noch weitgehend unbekannt. Um dies zu klären, untersuchen wir systematisch die Rolle der angeborenen Zytokine und der Mikrobiota als Regulatoren der Osteoklastogenese. Ein zweiter Forschungszweig untersucht, wie mononukleäre Phagozyten-Untergruppen und gewebeeigene angeborene lymphatische Zellen (ILCs) den Prä-Osteoklasten-Pool regulieren und so die Knochenhomöostase oder die Knochenreparatur beeinflussen. Schließlich untersuchen wir die Rolle der ILC im Dünndarm bei der Aufnahme von Nährstoffen und Salzen, die für die Knochenhomöostase im Normalzustand, aber auch während der Schwangerschaft, einem Zustand mit erhöhtem Knochenstoffwechsel, erforderlich sind. Unser Ziel ist es, herauszufinden, wie angeborene und von der Mikrobiota abhängige Wege die Knochenregeneration in der Homöostase, in der Schwangerschaft und im Zusammenhang mit einer gestörten Heilung steuern.

Wichtigste Ergebnisse

Gewebskreisläufe, die die Makrophagenaktivierung steuern

Entzündungsreaktion | Energieversorgung & -verbrauch

Erhöhte Typ-I-Interferone regulieren Gewebemakrophagen durch Aktivierung einer Population von NKp46+ ILCs.

In Zusammenarbeit mit Teilprojekt P14

TGF-β reguliert die Funktion der ILC

Entzündungsreaktion | Energieversorgung & -verbrauch

TGF-β ein Zytokin, das eine wichtige Rolle für die Knochenhomöostase spielt, dysreguliert angeborene Immunreaktionen auf Virusinfektionen.

Witkowski et al., Nature 2021 | In Zusammenarbeit mit Teilprojekt P13

Die Rolle der ILC bei der Regulierung der Knochenhomöostase

Entzündungsreaktion | Energieversorgung & -verbrauch

ILCs regulieren die Aufnahme von Nährstoffen, die für die Knochenhomöostase während der Schwangerschaft erforderlich sind.

Team

Stylianos Gnafakis (Doktorand)

ILC and bone metabolism during pregnancy

Dr. Atsuyo Ikeda (Postdoc)

ILC and bone metabolism

Ana Kasapi (Doktorandin)

Regulation of Osteoclastogenesis by the DNA Damage Response

Anita Kowalcyzk (Doktorandin)

The role of ILC in vascular function and angiogenesis

Publikationen

  • Mattiola, I.; Diefenbach, A.


    Regulation of innate immune system function by the microbiome: Consequences for tumor immunity and cancer immunotherapy

    Semin Immunol 2023; 66:101724.
  • Jarick, K. J.; Topczewska, P. M.; Jakob, M. O.; Yano, H.; Arifuzzaman, M.; Gao, X.; Boulekou, S.; Stokic-Trtica, V.; Leclere, P. S.; Preusser, A.; Rompe, Z. A.; Stamm, A.; Tsou, A. M.; Chu, C.; Heinrich, F. R.; Guerra, G. M.; Durek, P.; Ivanov, A.; Beule, D.; Helfrich, S.; Duerr, C. U.; Kuhl, A. A.; Stehle, C.; Romagnani, C.; Mashreghi, M. F.; Diefenbach, A.; Artis, D.; Klose, C. S. N.


    Non-redundant functions of group 2 innate lymphoid cells

    Nature 2022; 611(7937):794-800.
  • Witkowski, M.; Tizian, C.; Ferreira-Gomes, M.; Niemeyer, D.; Jones, T. C.; Heinrich, F.; Frischbutter, S.; Angermair, S.; Hohnstein, T.; Mattiola, I.; Nawrath, P.; McEwen, S.; Zocche, S.; Viviano, E.; Heinz, G. A.; Maurer, M.; Kolsch, U.; Chua, R. L.; Aschman, T.; Meisel, C.; Radke, J.; Sawitzki, B.; Roehmel, J.; Allers, K.; Moos, V.; Schneider, T.; Hanitsch, L.; Mall, M. A.; Conrad, C.; Radbruch, H.; Duerr, C. U.; Trapani, J. A.; Marcenaro, E.; Kallinich, T.; Corman, V. M.; Kurth, F.; Sander, L. E.; Drosten, C.; Treskatsch, S.; Durek, P.; Kruglov, A.; Radbruch, A.; Mashreghi, M. F.; Diefenbach, A.


    Untimely TGFbeta responses in COVID-19 limit antiviral functions of NK cells

    Nature 2021; 600(7888):295-301.
  • Diefenbach, A.; Gnafakis, S.; Shomrat, O.


    Innate Lymphoid Cell-Epithelial Cell Modules Sustain Intestinal Homeostasis

    Immunity 2020; 52(3):452-463.
  • Schaupp, L.; Muth, S.; Rogell, L.; Kofoed-Branzk, M.; Melchior, F.; Lienenklaus, S.; Ganal-Vonarburg, S. C.; Klein, M.; Guendel, F.; Hain, T.; Schutze, K.; Grundmann, U.; Schmitt, V.; Dorsch, M.; Spanier, J.; Larsen, P. K.; Schwanz, T.; Jackel, S.; Reinhardt, C.; Bopp, T.; Danckwardt, S.; Mahnke, K.; Heinz, G. A.; Mashreghi, M. F.; Durek, P.; Kalinke, U.; Kretz, O.; Huber, T. B.; Weiss, S.; Wilhelm, C.; Macpherson, A. J.; Schild, H.; Diefenbach, A.; Probst, H. C.


    Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells

    Cell 2020; 181(5):1080-1096 e19.

 

 

 

 

Gegründet durch die DFG (Projektnummer: 427826188)
Förderzeitraum 2021-2024